Thợ săn quái vật trỗi dậy lấy bối cảnh tại vùng đất Ninja hư cấu – làng Kamura. Tại đây, bạn sẽ khám phá hệ sinh thái tươi tốt và chiến đấu với những kẻ lừa đảo quái vật đáng sợ để trở thành thợ săn mạnh nhất. Trong trò chơi, bạn có thể đi săn một mình hoặc lập nhóm tối đa người để kiếm phần thưởng, chế tạo nhiều loại vũ khí và áo giáp. Các hệ thống trò chơi hoàn toàn mới như Wire Action và chú chó đồng hành Palamute sẽ bổ sung nhiều yếu tố thú vị vào các cuộc chiến đặc trưng trong sê-ri Monster Hunter.

Giống như các phần khác, trong Thợ săn quái vật trỗi dậy, người chơi sẽ vào vai một thợ săn quái vật, có nhiệm vụ tiêu diệt hoặc tiêu diệt quái vật lớn bằng cách sử dụng nhiều loại vũ khí, công cụ và lợi dụng môi trường xung quanh. Nếu hoàn thành nhiệm vụ, bạn sẽ được thưởng chiến lợi phẩm, thường dưới dạng các bộ phận khác nhau của quái vật. Chúng thường được sử dụng để rèn áo giáp và vũ khí mới, ngoài ra còn có thể được sử dụng để chống lại những kẻ lừa đảo quái vật mạnh hơn, tạo thành vòng lặp cốt lõi trong trò chơi chuỗi.

Một số quái vật tiêu biểu của Monster Hunter cũng quay trở lại, cùng với đó là một loạt quái vật mới được phát triển cho phần Rise này. Trò chơi có tất cả 14 loại vũ khí đã có mặt trong cả Monster Hunter Generations và Monster Hunter: World, chúng đều là sự kết hợp từ các nguyên mẫu của kiếm, Cọ, Vật, cung và súng từ hai phần trò chơi này.