Sau các sự kiện trong Marvel’s Spider-Man Remastered, anh chàng người nhện da màu tuổi teen Miles Morales bắt đầu thích thú với cuộc sống ở ngôi nhà mới trong phim. Người Nhện của Marvel: Miles Morales và tiếp theo ‘người thầy’ của mình là Peter Parker, với tư cách là Người nhện thế hệ tiếp theo. Nhưng khi cuộc tranh giành quyền lực sát thương đe dọa đến sự tồn tại của mái nhà mà cậu đang sống, Miles không còn lựa chọn nào khác là phải nỗ lực chiếm lấy chiếc áo choàng của Người Nhện. Liệu anh ấy có thành công?

Tương lai của thành phố New York hư cấu hoàn toàn phụ thuộc vào anh chàng Spider Man thế hệ mới.